博科访谈会（四十八）：与“遗忘”做抵抗，我们从未放弃

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博士科普采访系列

与“遗忘”做抵抗，我们从未放弃

没有明确的致病原因，没有奏效的治疗手段。阿尔兹海默症患者大多会经历从失忆到失智再到失语的过程，最后完全丧失生活自理能力，脑袋空空地离开这个世界。目前，中国有1000万左右阿尔兹海默症患者，是世界上患者数量最多的国家。在更有效的治疗手段出现之前，对于千万患者而言，阿尔兹海默症带来的经济与心理的双重压力，是每一个家庭不能承受之重。

科普人专业背景：加拿大滑铁卢大学物理专业博士后。主攻方向：阿尔茨海默症β-淀粉样蛋白对于神经细胞膜的影响。

#1

神秘的阿尔兹海默症

神经退化性疾病家族的著名成员：阿尔兹海默症、帕金森综合症、渐冻症

阿尔茨海默症它是一个缓慢发展的疾病，是一个神经退化性的疾病。什么是神经退化性疾病？这一类疾病最大的特点就是中枢神经系统内的神经细胞罢工或者死亡，不同部位的神经细胞受损会导致不同的后果。比如说阿尔兹海默症最初的神经受损会发生在海马体及其附近的内嗅皮层，这是控制记忆以及空间感空间感知能力的。当这一部分的大脑部位被影响之后，就会导致记忆和认知功能的减退。

另外还有一些比较著名的神经退化性疾病的例子，比如说帕金森病。它是由于大脑基底神经节区域的运动神经受损，患者会表现出肌肉上面的震颤或者僵硬，导致他们丧失行走平衡和协调能力。

图1：帕金森综合症

还有一个非常相似的叫渐冻症，它之所以有名是因为我们非常著名的天体物理学家霍金，他所得的这种长期的运动神经的疾病就是渐冻症，而非我们通常所说的帕金森病，所以它们是非常容易搞混的。这是另外一个部位的神经细胞受损，它是由于运动皮层脑干还有脊部的运动神经受损，从而引起进展性的肌无力和萎缩甚至麻痹。

图2：渐冻症患者：霍金

这些疾病都是神经退化性疾病，这些疾病有一个共同点，而这一点在阿尔兹海默症上体现的最为明显，就是科学家们到目前为止都没有非常了解这些疾病的成因，我们可以追溯到疾病的每一个发展节点，比如说有毒物质堆积，或者说神经细胞消亡，或者说大脑的萎缩等等，但是究竟是什么原因导致的，现在还没有一个非常统一以及确切的答案。

基因、遗传只能解释一小部分阿尔茨海默症患者的病因，而对于大多数患者来说我们并没有一个非常系统的方法去了解他们的病因，或者基于此来指导他们如何避免得病、或者如何治疗。这些都是科学家现在正在研究、非常困难的问题。

图3：阿尔兹海默症

阿尔兹海默症的生理演化：淀粉样蛋白沉积与神经原纤维缠结

阿尔茨海默症在生理上是如何演化的？举两个比较常见并且比较被科学家们重视的的例子。

第一个是淀粉样蛋白的沉积，这个沉积是可以被临床发现的，通过正电子扫描或者是MRI就会发现有这种淀粉样蛋白会出现在病人的脑部，这个沉积是持续发展的。低密度的沉积会最先出现，那个时候海马体还不受影响，但是这个时候如果进行到第二阶段的话，这个沉积物就会出现在除了运动和感觉皮层之外的所有大脑部位，包括海马体。这时虽然影响比较轻微，但对于一些比较敏感的人，或者有基础疾病的人，他们能够意识到自己有一些健忘的症状。到第三阶段这些沉积物就会蔓延到整个海马体以及其他的皮层。

虽然淀粉样蛋白斑块沉积在阿尔茨海默症临床中是一个非常显著的特征，但是它与阿尔茨海默症的发病或者是时间进展没有直接的关联。这个意思就是说虽然在所有的临床阿尔茨海默症患者中都能看到淀粉样蛋白的沉积，但是沉积发生的时间点和这个病人体现出失忆健忘这种症状的时间，没有必然的相关性：它可以发生在症状之前，也可以发生在症状之后，但是结果是一样的。就是当阿尔茨海默症发展到一定程度之后，沉积物一定会存在在大脑里。

因此淀粉样蛋白的沉积，它虽然是一个非常显著的阿尔兹海默症的临床特征，但是它与阿尔兹海默症的发病没有直接的关联。

图4：β淀粉样蛋白的异常沉积形成的褐色斑块

第二个非常重要的生理变化是神经原纤维缠结的产生，它的缩写叫做NFT。这种缠结最初的呈现是弥漫而且无序的。随着疾病的发展，成熟的NFT会出现丝状聚集体，而后期观测会出现游离NFT，它可能已经开始游离在大脑的组织液当中。

NFT的存在很大概率上可以作为已经死亡的神经细胞曾经存在的证据，因为已经死亡的细胞它会被清除掉了，但是其神经原纤维缠结可能还会存在一段时间，所以它可以作为神经细胞死亡的证据。

除了上面两点之外，还有一些生理观测，比如说神经突触的减少或者是神经元的损失，也是阿尔茨海默症发展的重要判断依据，这一部分的影响会导致肉眼可见的皮质萎缩。到了这一步，想要从生理角度来确诊阿尔茨海默症还是非常容易的。

图5：神经原纤维缠结

#2

阿尔兹海默症的“元凶”

成因一：淀粉样蛋白的异常堆积

因为阿尔兹海默症出现症状是非常晚的，它甚至需要20~25年的时间才会出现一些比较明显的早期症状。到了那个时候，炎症或者是体外微生物的影响已经消失了。但是可能是这种影响导致了体内的失衡，然后导致淀粉样蛋白的异常表达异常增加。长期的蛋白累积、神经黏连、神经原纤维缠结，最终可能导致阿尔兹海默症。

我可以举一个例子，一篇文章阐述过由HIV导致的痴呆。它的表现形式跟阿尔兹海默症的表现形式是非常相似的。还有一个例子，梅毒在体内感染超过10年的话，它的那种螺旋性细菌会侵入并损害大脑，继而引发淀粉样蛋白的沉积，最终诱发痴呆。

图6：HIV病毒

但是β-淀粉样蛋白沉积过多，会不会就一定会导致阿尔兹海默症？这个不好说。现在知道的事实是阿尔茨海默症患者的脑部一定会有这种沉积物，但是健康人的脑部也会存在这种沉积物，这个疾病的复杂性就体现在这个地方：对于β-淀粉样蛋白沉积物的清除并不会非常直接缓解阿尔兹海默症的进程。

睡眠不好也会导致β-淀粉样蛋白沉积过多，所以失眠可以作为一个指标或者是一个指向性。你身体的某些问题可能会导致睡眠障碍以及β-淀粉样蛋白沉积，但不会一定患病。

图7：睡眠不好可能会增加患病风险

成因二：神经炎症

炎症假说来自德国的神经退行性疾病研究中心，他们的研究者发现病毒表面的糖蛋白可能会促进淀粉样蛋白聚集体的扩散，从而放大β-淀粉样蛋白所参与的发病机制。

炎症假说的意思就是说我们人的一生中可能会在某一些节点感染一些病毒或者细菌，而在病毒和细菌的感染过程中，这些抗原的有毒蛋白或者是它们本身就有可能会穿透大脑的血脑屏障进入大脑。

血脑屏障被穿透之后会在大脑中诱发炎症反应，而淀粉样蛋白其实就是炎症反应的一种产物，它有对抗微生物入侵以及杀死微生物的功能。所以当这些炎症在大脑里发生之后，淀粉样蛋白可能会加速生产，以达到消炎的目的。

图8：血脑屏障

最近还有一个特别新兴的说法，新冠的患者痊愈之后，可能会在他们未来老去的时候增加阿尔兹海默症、或者是健忘和认知减退的风险。这个预测也可以用炎症假说来解释，但是因为现在还没有长时间跟踪调查，所以我们没有办法确认新冠就一定会导致阿尔兹海默症患者的增加。

一个非常有趣的现象就是β-淀粉样蛋白有一个重要的功能，它可以被当做是对抗微生物的多肽，那么对于新冠病毒来讲，这也是一种免疫反应。这些假说都是研究者们在尝试去连接新冠和阿尔兹海默症，但是目前还没有一个比较直观的观测结果能够直接确认或者是推翻这些假说。

在非常严重的新冠病人里面，会产生一种细胞因子风暴综合征，这种综合征产生之后，会导致血脑屏障被影响，对于大脑中的神经元细胞或者是神经胶质细胞这些东西就会产生一个长期的影响。

图9：细胞因子风暴综合症

成因三：基因与环境

阿尔茨海默症有早发型和晚发型两种类型。我们通常所说老年人的痴呆病症，比如65岁以上老人的阿尔茨海默症就属于晚发型。

这种阿尔茨海默症基本上是散发的，也就是说病例之间不会有特别的关联。一个病人的生活习惯可能完全不同于另一个病人，但是他们都可能得病。现在科学家也在积极研究到底生活中的什么因素会导致阿尔兹海默症的产生。

图10：晚发型阿尔兹海默症

另一种阿尔茨海默症是早发型，这种早发型的阿尔茨海默症有一部分是具有家族特征的，就是说患者的家族一般会有痴呆病史，这部分的阿尔兹海默症患者的发病时间会相对年轻，甚至40岁到50岁的中青年也有可能患病。这是由于他们体内本身自带的基因产生突变会导致毒性蛋白堆积，影响到炎症以及脑内的免疫系统或者是胆固醇的代谢，进而导致神经细胞受到压力、失去功能、甚至死亡。

早发型的阿尔茨海默症并不占主导地位，更多的病例还是晚发型。所以说除了基因之外，其他后天因素，比如环境因素会对阿尔兹海默症的发病产生更大影响。

图11：早发型阿尔兹海默症（电影片段）

成因四：钙离子流失

女性患阿尔茨海默症的人口数量会比男性要高。有一个可能因素是女性在中年之后，钙质流失严重。而钙元素在身体里通常以钙离子的形式存在，它会直接参与神经细胞之间的信号传导。

所以当钙离子的水平降低之后，神经细胞之间的信息传导可能会受到影响，当然我不是专门研究这个方面的，我不敢说的太过确定。但是这个因素肯定是需要考虑在内的，可能会因为神经递质或者说是有效的钙离子的量的减少，继而影响到神经细胞的功能，最终导致阿尔茨海默症。

图12：女性更容易患阿尔兹海默症

#3

一次无法回头的告别

阿尔兹海默症：无法逆转，无法治愈

现在阿尔兹海默症有一个特别新的药（Aduhelm），去年才被美国的食品药品监督管理局所批准，那个药的目标就是能够减少β-淀粉样蛋白的沉积。但它的临床研究只是针对早期和中早期的阿尔茨海默症患者和中度以及轻度的认知障碍的患者。

在一个非常早期的状态，就是在神经细胞并没有受到很大损伤的时候，我们用这个药去target一些β-淀粉样蛋白，是会对神经细胞起到一定的保护作用。虽然我们通过减少这种毒性蛋白来治疗阿尔兹海默症，但是我们仍然没有办法从源头切断蛋白的形成。但这个药已经是目前唯一被批准可以使用，可以当做治疗的药物。这个“治疗”指的就是从生理的角度上来延缓神经损伤的发生。

图13：阿尔兹海默症新药：Aduhelm

对于中重度的阿尔茨海默症患者，由于神经细胞的损伤是不可逆的，我们不可能让患者恢复到患病之前的状态。对于这些比较严重的患者，还有一个特别出名的药叫做盐酸美金刚片，它可以通过调节人体内的谷氨酸水平来延缓阿尔茨海默症对患者的生活自理能力所产生的巨大障碍。但是这时候已经没有办法去治疗神经细胞了，只能延缓疾病的进程，更大程度上能够延长患者的寿命，几个月甚至几年。

还有一个需要注意的点是过量谷氨酸会导致大脑细胞的死亡，它其实是一个氨基酸，但是不是生命必需的。我们中国人就特别喜欢谷氨酸，我们做菜会放味精，谷氨酸钠就是味精的主要成分，所以吃味精太多，确实可能会对大脑产生影响。

图14：盐酸美金刚片

保健品不能代替药物：警惕阿尔兹海默症保健品的营销陷阱

现在能够治疗老年痴呆的药基本上全都是处方药，你得有这个症状被确诊医生才会给你开。现在很多药虽然可以用来缓解阿尔茨海默症的症状，但是它们没有办法去影响疾病的进程。

市面上这些保健品，比如说像现在风很大的欧米伽3鱼油，它宣称可以软化心脑血管之类的。从某种角度来讲，我也承认它会对神经细胞有一定的保护作用，但是这个作用到底有多大也不好说，因为我们的细胞膜它都是由磷脂双分子层构成的，中间会穿插一些蛋白质或者是一些固醇类的物质。随着年龄增长，人体细胞膜可能会丧失原本的流动性或者说柔韧性，鱼油可能会补充这一些细胞膜软化所需要的磷脂或者是其他的必须的物质。

从这个角度上来讲，它可能会对神经细胞产生一些有益的效果，但这个效果到底有多大，或者它能不能治疗阿尔茨海默症，我是非常怀疑的，我觉得这个疾病它无法通过保健品去治疗，但是预防保健品吃个安心也未尝不可，至少没有什么副作用，但也不能多吃。

图15：欧米伽3鱼油

阿尔兹海默症疫苗：一个等待攻克的医学难题

我记得有一篇文献，它就是在论证β-淀粉样蛋白假说到底成不成立，论证方式是他们会生产疫苗去攻击β-淀粉样蛋白，因为β-淀粉样蛋白是从淀粉样蛋白前体蛋白中间剪切下来的，所以他们的疫苗会专门去抑制这个剪切过程。

最后得出一个结论：其实没有直接的关联，因为疫苗打进去之后确实蛋白不表达或者是被延缓表达，但是仍然会产生阿尔茨海默症的症状，这就是非常令人费解的地方。这也就是为什么虽然β-淀粉样蛋白假说是非常经典的假说，但是最近却一直被不断挑战。

目前还没有可用的疫苗可以用来预防阿尔兹海默症的发病，因为它并不是一个真正的由于感染而产生的疾病，相反β-淀粉样蛋白它甚至是一个由于抗菌而产生的蛋白。

图16：阿尔兹海默症疫苗：等待攻克的难题

阿尔兹海默症是一个不可逆的过程，是一场结局已定的漫长告别，患者就像被困在时间的长河里，记忆被脑海中的橡皮擦一点一点拭去，看不到治愈的希望。

但是，在攻克阿尔兹海默症的道路上，仍有无数人在黑暗中摸索前行，期待着黎明的曙光！

科普人：蔚蔚

编辑：卡路里、饭团

语音编辑：蜜桃乌龙

采访：饭团、卡路里

录音：蜜桃乌龙

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END

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